本案回頭看UC與BROAD兩個陣營在「CRISPR-Cas9」高端生物科技競爭的重要判決，加上有同事論文涉及這個議題，讓我更細節地看這個非本身領域的議題，加上過去曾經了解過其中過程與爭議，涉及了衝突程序、"成功的合理期待"、"他人失敗"等非顯而易見性議題，十分有趣。本篇是有點冗長，因為重點蠻多的。
案件資訊：
上訴人：REGENTS OF THE UNIVERSITY OF CALIFORNIA, UNIVERSITY OF VIENNA, EMMANUELLE CHARPENTIER
被上訴人：BROAD INSTITUTE, INC., MASSACHUSETTS INSTITUTE OF TECHNOLOGY, PRESIDENT AND FELLOWS OF HARVARD COLLEGE
系爭申請案：13/842,859
判決日：September 10, 2018
---本案先前PTAB的衝突程序（interference process）報導---
先從過去的報導知悉"CRISPR（Clustered regularly-interspaced short palindromic repeats、CRISPR-associated proteins）"技術發展的「CRISPR/Cas系統」為一種細菌自身的後天免疫系統，是一個很重要的遺傳病學很重要的技術。
CRISPR的關鍵技術「CRISPR–Cas9」是一種細菌防禦系統，也是各方生技技術開發爭奪的焦點，CRISPR–Cas9的基礎專利為US8,697,359（發明人為張鋒團隊）。
Interference結論： 本案結論是，BROAD專利為關於在真核環境（eukaryotic environment）中的CRISPR-Cas9系統，與UC並未限定CRISPR-Cas9系統的應用環境，因此兩者沒有牴觸/衝突（"no interference-in-fact"），PTAB駁回各方牴觸主張。
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本案當事人加州大學、維也納大學和 Emmanuelle Charpentier統稱「UC」，另一方Broad Institute, INC.，麻省理工學院，哈佛大學人員統稱「BROAD」。
UC針對PTAB作出UC申請案「13/842,859」與BROAD的12件專利與1件申請案，PTAB判定BROAD的12件專利與1件申請案相對於系爭申請案'859並非顯而易見（BROAD's claims would not have been obvious over UC's claims），UC上訴CAFC。
本案系爭申請案為使用「CRISPR-Cas9系統」切割DNA分子，CRISPR-Cas9有3個成分：(1) a “crRNA”; (2) a “tracrRNA”; and (3) the Cas9 protein.
其中“crRNA”是一種具備特定DNA序列中可變部分的RNA分子，具有靶向特定 DNA 序列的可變部分。而關於系爭申請案中的核苷酸（nucleotides）編造RNA分子的可變部分以補充DNA中的目標序列並與目標DNA混合。如此，"Cas9蛋白質"與“crRNA”與“tracrRNA”互動，以能切斷在目標位置的DNA的兩個鏈。
這部分就是相關爭議的重點，針對充滿了商機的部分，到底誰擁有這部分專利權？
早於2012年8月，UC研究報告證明「CRISPR-Cas9系統」中隔離的元素可用於非細胞實驗環境之外（體外）(“Jinek 2012”)。到了2013年2月，BROAD研究報告將「CRISPR-Cas9」用在人類的細胞鏈上。雙方都申請專利。（編按，根據同事提供的資訊，雖UC較早得出上述結果，但是BROAD對專利申請比較"聰明"，提出加速審查程序因此可以較早獲得專利）
根據已知特徵，「CRISPR-Cas系統」天然存在於原核生物（prokaryotes）中，例如細菌、但尚未發現天然存在於真核生物（eukaryotes）中，如植物和動物。
在上述(“Jinek 2012”)研究報告中，並沒有論及將「CRISPR-Cas9」用在真核生物（eukaryotes）的實驗結果，且系爭申請案'859也沒有參照特定細胞態樣或是環境。也就是說，'859專利申請案並未涉及將CRISPR-Cas9用在真核環境，也就是沒有突破上述天然已知的特徵。
列舉衝突程序的代表申請專利範圍：
系爭申請案'859中claim 165：
165. A method of cleaving a nucleic acid comprising contacting a target DNA molecule having a target sequence with an engineered and/or nonnaturally-occurring Type II Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats (CRISPR)— CRISPR associated (Cas) (CRISPRCas) system comprising
a) a Cas9 protein; and
b) a single molecule DNA-targeting RNA comprising
i) a targeter-RNA that hybridizes with the target sequence, and
ii) an activator-RNA that hybridizes with the targeter-RNA to form a double-stranded RNA duplex of a protein-binding segment,
wherein the activator-RNA and the targeter-RNA are covalently linked to one another with intervening nucleotides, wherein the single molecule DNAtargeting RNA forms a complex with the Cas9 protein, whereby the single molecule DNAtargeting RNA targets the target sequence, and the Cas9 protein cleaves the target DNA molecule.
BROAD的專利US8,697,359中Claim 1：
1. A method of altering expression of at least one gene product comprising introducing into a eukaryotic cell containing and expressing a DNA molecule having a target sequence and encoding the gene product an engineered, non-naturally occurring Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats (CRISPR)—CRISPR associated (Cas) (CRISPR-Cas) system comprising one or more vectors comprising:
a) a first regulatory element operable in a eukaryotic cell operably linked to at least one nucleotide sequence encoding a CRISPR-Cas system guide RNA that hybridizes with the target sequence, and
b) a second regulatory element operable in a eukaryotic cell operably linked to a nucleotide sequence encoding a Type-II Cas9 protein,
wherein components (a) and (b) are located on same or different vectors of the system, whereby the guide RNA targets the target sequence and the Cas9 protein cleaves the DNA molecule, whereby expression of the at least one gene product is altered; and, wherein the Cas9 protein and the guide RNA do not naturally occur together.
PTAB啟始衝突程序，BROAD主張終止，認為BROAD的專利與系爭申請案'859之間有專利性區隔（patentably distinct），主要理由即上述理解的，UC提出的CRISPR-Cas9系統應用並沒有合理的期待（reasonable expectation）可以成功地用在真核生物（eukaryotes）上。
PTAB的結論是，基於原核（prokaryotic）與真核（eukaryotic）的差異，相關領域一般技術人員對於系爭申請案'859的CRISPR-Cas9系統用在真核生物（eukaryotes）上沒有成功的合理期待，因此UC的'859並未使得BROAD將CRISPR-Cas9系統用在真核生物（eukaryotes）上的專利為顯而易見。
對PTAB「沒有衝突事實（no interference-in-fact）」的決定，UC提起上訴。
CAFC階段：
根據舊制35 U.S.C. § 102(g)，在不具備專利性區隔的兩個發明之間，僅能由第一發明人的申請案獲准專利。PTAB判斷：(1)是否專利範圍之間有專利性區隔？以及(2)是否兩件專利標的可以相互涵蓋或使對方申請案顯而易見？如果有專利性區隔，並沒有使對方顯而易見，就沒有衝突。
也就是說，所謂衝突程序（interference）就是看雙方申請專利範圍之間是否有專利性的影響，特別是針對顯而易見的判斷，因此涉及Graham v. John Deere Co.的判斷原則。關於其中顯而易見的判斷，一般原則是："An obviousness determination requires finding that a person of ordinary skill in the art would have been motivated to combine or modify the teachings in the prior art and would have had a reasonable expectation of success in doing so."
（重要）BROAD提出專家證人，表示上述真核與原核有本質上的差異，而將「CRISPR-Cas9」用在真核生物上是不可預期的，甚至學術界認為這樣做會導致DNA鏈（strand）斷裂，因此就相關領域一般技術人員來看將CRISPR-Cas9用在真核是沒有成功的合理期待（"a skilled artisan would not have had a reasonable expectation of success in applying CRISPR-Cas9 in eukaryotic cells"）。（編按，其中有些學術上的理由，不在此贅述，可以參考原文，其實在不同領域的人來看，還是可以理解一二的。）
相對地，UC也提出專家證人，證詞並沒有推翻上述專家證人的證詞，表示CRISPR-Cas9系統是否對真核生物有作用“仍有待觀察”（remains to be seen），唯有嘗試才能解決問題。因此，我理解的是，UC專家證人”沒有完全排除可將CRISPR-Cas9用在真核的可能性，但是否對UC是正面的證詞就看法院怎麼理解～。
特別的是，UC陣營的主要發明人Dr. Jennifer Doudna理解CRISPR-Cas9系統用在真核生物（如人類、動物）是有"極大的瓶頸（huge bottleneck）"，甚至也曾發表聲明表示其中有問題、有很多挫折，因此不確定是否可以這樣做，如果有任何成功的話，這是極大/深度的發現（profound discovery）。
表示，雖UC的專利特徵是將CRISPR-Cas9系統用在原核生物，如細菌，但也曾經嘗試將CRISPR-Cas9系統用在真核生物，但是失敗了，並承認如果有人這樣做是個極大的成功。（編按，這些講法變成BROAD陣營的專利答辯策略～～～，並且合理期待地具有專利性！）
不僅是CAFC，PTAB應該也是花瞭不少力氣來審查本案衝突議題，還研究了基因編輯技術才來判斷過去的研究是否可以證明UC陣營主張其具有成功的合理期待？表示即便確實過去有些少數的成功經驗，但都是需要在嚴格的定義下的特定應用，並不能來證明UC過去的研究可以"合理期待地"涵蓋BROAD的突破。
其中主要根據就是「他人的失敗」讓相關領域的先前技術對"CRISPR-Cas9系統用在真核生物"缺乏成功的合理期待。
如此，CAFC同意PTAB的裁決，因為各種證據都支持PTAB判定"先前技術（UC系爭專利申請案，"instructions in the prior art"）並未建立BROAD專利的成功的合理期待"（"we conclude that the Board’s fact finding as to a lack of reasonable expectation of success is supported by substantial evidence"）。
（結論）根據上述顯而易見性的分析，綜合各種證據以及相關領域的失敗與成功，CAFC同意PTAB裁決先前技術並未建立成功的合理期待（not a reasonable expectation of success），並且雙方權利沒有衝突/牴觸事實（no interference-in-fact）。
my two cents:
（本案例涉及生物科技，部分內容是查詢Google翻譯與字典得出，在此註明）
（在此提醒的是，本案張鋒陣營的統稱為"BROAD"，而判決文中提到PTAB是用"BOARD"，不要搞混）
當法院判決表示雙方專利之間沒有牴觸，表示各自有各自的保護範圍，因此UC獲准的專利範圍不能涵蓋BROAD陣營取得用在真核生物的CRISPR-Cas9系統，就目前趨勢來看，可用在真核生物（即及於人類與動物的DNA編輯技術）的BROAD專利範圍可能比較有商業價值。
建議有興趣者可以直接查看原文，以及大量的網路資訊。
據同事提供的資訊，雙方有交互授權，因此大家都一起賺錢。
其他參考－之前曾經討論到「CRISPR-Cas9」的議題：
- CRISPR-Cas9的專利答辯議題（https://enpan.blogspot.com/2017/03/crispr-cas9.html）
- CRISPR的專利爭議討論 - 牴觸程序（https://enpan.blogspot.com/2017/03/crispr.html）
- 生物技術的專利爭議與申請策略 - 有關CRISPR（https://enpan.blogspot.com/2016/03/blog-post.html）
CAFC判決文：https://cafc.uscourts.gov/sites/default/files/opinions-orders/17-1907.Opinion.9-10-2018.pdf（備份：https://app.box.com/s/xu1bsncj6r3sq3emuzjal0x2hlyz1snd）
P.S. 感謝同事寶翔提供資訊，這個題目是他的論文題目，我僅針對CAFC判決研究一下，且特別是衝突程序有興趣而已。
Ron
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